作為國內(nèi)T細(xì)胞療法藥物方面的先行者，華賽伯曼是青島生命健康產(chǎn)業(yè)的頭部企業(yè)，其研發(fā)的TIL細(xì)胞一類新藥驗證了TIL療法在治療晚期實體腫瘤方面的革命性價值——

青島在細(xì)胞與基因診療賽道“疾馳”

最近，TIL細(xì)胞藥物開發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)IOVANCE發(fā)布了2024年財報。財報顯示，其全年總產(chǎn)品收入1．641億美元，其中Amtagvi貢獻超1億美元。Amtagvi是FDA批準(zhǔn)的首個用于實體瘤適應(yīng)癥的T細(xì)胞療法藥物，自上市以來市場認(rèn)可度不斷攀升。IOVANCE財報反映出市場對這款產(chǎn)品的強勁需求，讓更多人看到了T細(xì)胞療法藥物在實體腫瘤治療中的巨大市場潛力和前景。

細(xì)胞與基因治療，被譽為繼藥物治療、手術(shù)治療后的第三次醫(yī)學(xué)革命，也是創(chuàng)新藥繼小分子化學(xué)藥、大分子蛋白質(zhì)藥之后的第三次藥物革命，在治療實體腫瘤，尤其是晚期實體腫瘤領(lǐng)域被寄予厚望。在青島市目前重點發(fā)展的“10＋1”產(chǎn)業(yè)中，生命健康被作為突破發(fā)展的5個新興產(chǎn)業(yè)之一。生命健康產(chǎn)業(yè)涵蓋面廣，青島開辟新賽道、培育新動能、塑造新優(yōu)勢，將重點在四個細(xì)分賽道發(fā)力，其中一個就是細(xì)胞與基因診療。按照規(guī)劃，青島生命健康產(chǎn)業(yè)到2027年將達到千億產(chǎn)業(yè)規(guī)模。

聚焦細(xì)胞與基因診療這條細(xì)分賽道，青島華賽伯曼醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物有限公司（以下簡稱“華賽伯曼”）是國內(nèi)T細(xì)胞療法藥物研發(fā)方面的先行者。2023年底，其自主研發(fā)的首款TIL細(xì)胞1類新藥——HS－IT101注射液用于治療晚期實體瘤的新藥臨床試驗申請，獲得國家藥品監(jiān)督管理局NMPA臨床試驗?zāi)驹S可，成為山東省腫瘤治療領(lǐng)域的首個細(xì)胞基因臨床批件，并于2024年3月完成首例臨床給藥。

截至目前，華賽伯曼正在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、吉林大學(xué)第一醫(yī)院等臨床中心開展一期臨床實驗，在治療黑色素瘤適應(yīng)癥上療效顯著，其中的一例完全緩解（CR）患者是大中華區(qū)TIL藥物首個注冊臨床治愈案例，驗證了TIL療法在治療晚期實體腫瘤方面的革命性價值。

“細(xì)胞特警”：TIL療法重塑實體瘤治療格局

在華賽伯曼的醫(yī)藥實驗室里，科學(xué)家們正在訓(xùn)練一支特殊的“細(xì)胞特警部隊”。這些源自患者自身的免疫細(xì)胞，經(jīng)過高科技“特訓(xùn)”后，能精準(zhǔn)識別并殲滅癌細(xì)胞——這就是被稱為TIL療法的抗癌新武器。

TIL，即腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，是指離開血液循環(huán)，遷移到腫瘤組織中的淋巴細(xì)胞。如果將腫瘤組織想象成反派控制的區(qū)域，那么TIL細(xì)胞就是“潛伏”其中的“便衣警察”。比起傳統(tǒng)腫瘤治療方法的“無差別轟炸”，TIL療法會選擇先派“偵察兵”深入敵后，找出最精銳的特警隊員，即腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，帶回基地進行特種訓(xùn)練，也就是體外擴增，最后組建“特警隊”殺回戰(zhàn)場。這種“就地取材＋特訓(xùn)升級”的模式，讓抗癌戰(zhàn)斗變得精準(zhǔn)高效。

對此，華賽伯曼董事長高青介紹，在臨床上，實體腫瘤具有異質(zhì)性，其內(nèi)部具有多種突變的腫瘤細(xì)胞，這種異質(zhì)性導(dǎo)致了很多實體腫瘤內(nèi)難以找到某一個固定的治療靶點。因此，治療癌癥需要找到一種具有“全面作戰(zhàn)能力”的方法。而TIL細(xì)胞因為被腫瘤浸潤過，因此具有和癌細(xì)胞“貼身搏斗”的“作戰(zhàn)經(jīng)驗”，相當(dāng)于是“打入了敵人內(nèi)部”的細(xì)胞，對癌細(xì)胞相當(dāng)熟悉，在體內(nèi)能迅速找到“敵人”，具有天然的多靶向功能。

在具體操作過程中，TIL療法就是通過手術(shù)、穿刺等方式獲取腫瘤組織，在體外將腫瘤組織中的淋巴細(xì)胞進行分離，然后進行擴增、活化等功能優(yōu)化后，再通過靜脈輸液的方式回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以實現(xiàn)殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。這是一套“標(biāo)準(zhǔn)化”的制備流程，可以根據(jù)不同腫瘤類型，對不同病人個體提供“定制化”治療方案。每位病人回輸?shù)亩际瞧渥陨淼腡IL細(xì)胞，相當(dāng)于增強自身的免疫系統(tǒng)，對腫瘤發(fā)起攻擊。

與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療等手段相比，這種治療方法優(yōu)勢頗多。例如，經(jīng)體外培養(yǎng)后，病人只需要接受一次性細(xì)胞靜脈輸注，就可以接收到上百億的TIL細(xì)胞量，它們在人體內(nèi)可以長期存活，因此具有全身性、長期治療的功效。再如，輸入病人體內(nèi)的是來自其本身的TIL細(xì)胞，因此能迅速分辨“敵我”，可以實現(xiàn)只殺滅腫瘤細(xì)胞，不傷害正常細(xì)胞，所以安全且副作用小。以上特性使得TIL療法被認(rèn)為是目前最有可能攻克實體瘤的細(xì)胞免疫療法。

臨床驗證：晚期黑色素瘤治療實現(xiàn)突破性進展

在人類面對晚期實體腫瘤“束手無策”的臨床狀況下，細(xì)胞與基因治療不僅引領(lǐng)著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深刻變革，還像一顆璀璨的新星，照耀著晚期腫瘤患者治療的黑暗征途。

2023年底，一位51歲的女士被診斷為皮膚型黑色素瘤，這是一種在中國年發(fā)病人數(shù)不足萬人的“罕見”腫瘤類型，惡性程度極高。該患者具有醫(yī)藥專業(yè)背景，于是選擇了在皮膚型黑色素瘤中療效最為顯著的、俗稱“K”藥的帕博利珠單抗進行治療。但這款在全球年銷售近300億美元的明星藥并未能遏制住患者腫瘤的增長，她于2024年6月確診復(fù)發(fā)。

復(fù)發(fā)后，患者加入了正在吉林大學(xué)第一醫(yī)院開展的華賽伯曼HS－IT101 TIL注射液臨床試驗。實驗中，細(xì)胞回輸后僅數(shù)天，患者就感到腫瘤病灶開始變軟；輸注后一個半月，影像評估達到了完全消退（CR）的療效；在輸注后4個月的治療隨訪中，患者腫瘤一直處于完全緩解狀態(tài)，這意味著病情得到了治愈。

高青告訴記者，在一期臨床中，華賽伯曼針對黑色素腫瘤的治療實驗數(shù)據(jù)顯示，過半數(shù)受試者實現(xiàn)了部分緩解、完全緩解的療效，針對晚期黑色素瘤的臨床有效率（ORR）達到50％。

據(jù)悉，在臨床上，華賽伯曼的相關(guān)技術(shù)實現(xiàn)了僅需0．05克腫瘤標(biāo)本，就能完成對TIL細(xì)胞的提取，標(biāo)本用量遠(yuǎn)低于行業(yè)普遍的1克及以上，在體外擴增可達到500億級細(xì)胞量?！斑@意味著，我們一般通過穿刺取材就可以完成目標(biāo)細(xì)胞的提取，解決了行業(yè)內(nèi)晚期腫瘤病人取材難的臨床痛點，大大降低了TIL臨床的操作難度，提升了TIL藥物的可及性。”高青說。

此外，華賽伯曼采用全球領(lǐng)先的“14天快速制備工藝”，相較國際同類產(chǎn)品平均22天的生產(chǎn)周期縮短了36％；同時，將支持TIL細(xì)胞擴增的白介素－2用量在生產(chǎn)端和臨床端大幅降低，可顯著減輕治療相關(guān)副作用，提高藥物的安全性。

值得一提的是，為先進工藝提供生產(chǎn)支撐，華賽伯曼打造了全封閉自動化的工藝平臺體系，是全球公開信息可查范圍中唯一實現(xiàn)TIL細(xì)胞培養(yǎng)全封閉自動化工藝的企業(yè)。這種生產(chǎn)工藝使華賽伯曼在兼顧更好療效和更低副作用的同時，極大地降低了成本——成本僅為IOVANCE產(chǎn)品的十分之一。

群雄逐鹿：青島企業(yè)實現(xiàn)率先突圍

放眼全球，在TIL細(xì)胞治療癌癥領(lǐng)域僅有一款藥物真正實現(xiàn)了上市；在全國范圍內(nèi)，拿到相關(guān)臨床批件的企業(yè)也僅有9家，其中7家進入了臨床一期。從這個角度上看，以華賽伯曼為代表的青島企業(yè)已經(jīng)走在了全省乃至全國細(xì)胞免疫療法的行業(yè)前列。

據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)腫瘤患者達482萬人，其中90％以上為實體腫瘤患者。與多發(fā)的腫瘤人群相對應(yīng)的，是不足5％的腫瘤治愈率。這意味著，傳統(tǒng)方法治療實體腫瘤仍存在極大的局限性，以TIL為代表的細(xì)胞療法擁有廣闊的市場空間。根據(jù)BCC發(fā)布的《2024年全球細(xì)胞與基因治療市場報告》，全球細(xì)胞與基因診療市場到2028年將達到233．3億美元，年復(fù)合增長率達到26．4％。

面對這片即將爆發(fā)的新藍海，國內(nèi)外都在加碼布局。從國內(nèi)來看，僅近一段時間以來，就有不少城市表現(xiàn)出了“強勢入局”的決心：天津市發(fā)布《濱海新區(qū)細(xì)胞產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新行動方案》，允許細(xì)胞治療產(chǎn)品在新區(qū)內(nèi)定點醫(yī)療機構(gòu)開展臨床研究，并允許成本性收費；海南省發(fā)布《海南自由貿(mào)易港博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)促進規(guī)定》，明確允許開展干細(xì)胞、免疫細(xì)胞治療等新技術(shù)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，還解決了細(xì)胞治療收費合法化的問題……

對青島來說，“10＋1”新型產(chǎn)業(yè)體系的建設(shè)過程中，像華賽伯曼這樣的頭部企業(yè)已經(jīng)到了產(chǎn)業(yè)化的前夕。高青介紹，按照計劃，華賽伯曼將于今年5月完成一期臨床的試驗，并開始申報關(guān)鍵二期臨床。預(yù)計到2027年有望完成二期臨床，屆時，相關(guān)產(chǎn)品可在2027年底或2028年初申請上市。按照每位病人50萬元至70萬元的治療費用，產(chǎn)品上市第一年就可達到過億元的銷售收入。

眼下，細(xì)胞與基因治療正引領(lǐng)全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)第三次革命浪潮。從科學(xué)幻想走向臨床現(xiàn)實，TIL療法讓我們看到了中國生物醫(yī)藥的突圍之路。當(dāng)實驗室里的“天方夜譚”變成患者眼中生的希望，在這場關(guān)乎生死的“科技競賽”中，青島正在書寫自己的答案。

當(dāng)科技創(chuàng)新遇上產(chǎn)業(yè)發(fā)展，在生命健康領(lǐng)域，城市競爭正從“比大樓”轉(zhuǎn)向“比大腦”。青島迎著產(chǎn)業(yè)爆發(fā)的曙光，以華賽伯曼為代表的頭部企業(yè)朝著“攻克實體瘤全球領(lǐng)跑者”的目標(biāo)邁進，將為我國在實體瘤治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“彎道超車”貢獻“青島力量”。（青島日報／觀海新聞記者 耿婷婷 實習(xí)生 劉瑩）